在全球范围内，每年有超过500,000例新诊断的肝细胞癌病例，主要与乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的慢性感染有关。自九十年代起，在美国和欧洲，肝硬化和肝细胞癌的发病率急剧上升，肝细胞癌死亡率的上升速度比其他任何一种癌症都要快。所以迫切需要开发有效的策略来预防肝细胞癌，降低肝硬化的死亡率。 多项实验和临床数据显示，阿司匹林可通过多种潜在的机制来预防肝脏疾病的发展和肝癌的发生，这些机制包括阻止血小板脱落、调节生物活性脂质和抑制炎性环氧合酶2（COX-2）酶。但是，美国和欧洲的流行病学数据非常有限。先前的三个观察实验缺乏有关肝结局的关键决定因素的详细数据，包括潜在的病毒性肝炎、肝硬化和抗病毒药物的使用。 近日，《新英格兰杂志》发表了来自哈佛医学院麻省总医院、斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院等的一项前瞻性研究。研究人员在确诊为慢性乙型肝炎或丙型肝炎的瑞典成年人中，分析了低剂量阿司匹林的使用与肝细胞癌的发生率、肝相关死亡率还有胃肠道出血的相关性。该项研究充分验证和前瞻性更新了全国人口相关数据，全面的检验了阿司匹林在慢性病毒性肝炎患者中的潜在益处和风险。尤其是来自未经选择的已确诊慢性病毒性肝炎患者群体的阿司匹林相关性出血的信息会很有价值。 该研究利用了瑞典全国性传染病监测登记的数据库，该数据库包含了所有急性和慢性乙型肝炎（自1967年起）和丙型肝炎（自1990年起）感染病例，均通过临床和血清学检查证实（包括乙肝表面抗原、乙肝DNA，以及丙肝病毒抗体、丙肝RNA的检测）。 研究最终纳入了在2005年7月1日至2013年12月31日之间诊断的乙型肝炎或者丙型肝炎患者50,275位（均为18岁以上成年人），其中乙肝13,276位，丙肝36,999位。14,205位服用低剂量阿司匹林（75 mg或160 mg）至少3个月，36,070位未服用。在服用阿司匹林的患者当中，7955位（56%）有冠状动脉疾病，12,358位（87%）有至少一种心血管风险因子（如糖尿病、血脂异常、肥胖或高血压）。随访时长两组相似（中位随访7.9年，2.0~9.8）。并记录了1612例肝细胞癌和5017例肝相关死亡。 此外，研究人员还确定了11,932位（84%）阿司匹林持续服用者（即在首次开药后1年内至少有290次连续累积限定日剂量），比较了连续服用阿司匹林1年以上的患者与1年后停用的患者的结果，连续使用者（依从性≥80%）与不连续使用者（依从性<80%）的结果。选择290次累积限定日剂量，因为该数字相当于依从性为80%，与长期使用相关。 肝细胞癌 阿司匹林服用者和非服用者的肝细胞癌10年累积发生率分别为4.0%（95% CI，3.6~4.4）和8.3%（95% CI，8.1~8.5），差异为−4.3 个百分点，P<0.001（图1和表2）。在排除其他肝癌风险因素的影响后，阿司匹林服用者的肝癌发生风险比非服用者降低了31%（调整后亚危险比为0.69；95% CI，0.62~ 0.76）。在其他预先指定的亚组中该结果均一致。 图1：阿司匹林服用者和非服用者的肝细胞癌10年累积发生率对比 阿司匹林服用者和非服用者的十年肝相关死亡率分别为11.0%（95% CI，10.8~ 11.2）和17.9%（95% CI，17.8~18.0），风险差异为−6.9 个百分点，P<0.001（图2和表2）。排除其他风险因素的影响后，与非服用者相比，阿司匹林服用者的肝脏相关死亡风险降低了27％（调整后的亚危险比为0.73；95％CI，0.67~0.81） 图2：阿司匹林服用者和非服用者的肝相关死亡率对比 表2：使用阿司匹林对发生肝细胞癌和肝相关死亡风险的影响 当人群仅限于阿司匹林服用者时，研究人员发现阿司匹林的使用与肝细胞癌发生风险之间的负相关性似乎具有时间依赖性。虽然使用阿司匹林1-3年患者与短期使用者（3个月至<1年）相比，肝细胞癌发生风险没有明显下降（风险差异为−1.8；95% CI，−3.8~0.2；调整后的亚危险比为0.90；95% CI，0.76~1.06）；但是使用阿司匹林3-5年以及5年以上的患者与短期使用者相比，风险均明显下降（表3）。 表3：在14,205位阿司匹林服用者中，阿司匹林使用持续时间对肝细胞癌的发生和肝相关死亡风险的影响 研究人员还评估了11,932位持续服用阿司匹林的患者停用后的影响，与继续服用者相比，肝细胞癌发生风险上升了22%（亚危险比为1.22；95% CI，1.10~1.33），肝相关性死亡风险上升了31%（亚危险比为1.31；95% CI，1.17~1.45）。与持续服用阿司匹林的患者相比，停用阿司匹林者发生肝细胞癌的风险随着最后一次服用时间的推移而增加。此外，阿司匹林使用的连续性也会影响风险：不连续使用者的肝细胞癌总发病率为5.9%（95% CI，5.2~6.6），而连续使用者的肝细胞癌总发病率仅为1.1%（95%CI，0.4~1.8）。 研究还发现，使用阿司匹林不会显著提高胃肠道出血的10年累积发生率（不使用者为6.9%，使用者为7.8%；风险差异为 0.9个百分点；95% CI，−0.6~2.4），主要胃肠道出血风险一致（指死亡或者住院治疗的主因为胃肠道出血事件）。在阿司匹林服用者中，肝硬化代偿期的患者和未发生肝硬化的患者发生任何胃肠道出血（分别为8.3％和7.5％；风险差异为0.8个百分点；95％CI，-1.0~2.6）和主要胃肠道出血（分别为3.6% 和2.4%；风险差异为1.2个百分点；95% CI，−0.5~2.9）的风险均相似。 总结 这项研究的结果显示出了积极的意义，服用低剂量阿司匹林可以显著降低病毒性肝炎患者的肝细胞癌发生风险和肝脏相关死亡率，且不会显著提高胃肠道出血风险。这项研究的优势还在于数据来源于未选择的人群，无论性别、肝炎病因或潜在的肝硬化代偿期，研究结果都是一致的，这表明阿司匹林的这方面益处可能适用于广泛的高危人群。但仍需要进行随机临床试验以测试阿司匹林对肝细胞癌一级预防的益处。 
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方法
结果
肝相关死亡率
使用持续时间
出血
